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电影《美丽心灵》讲述了主人公原型约翰·纳什一生传奇而曲折的故事，他因提出“纳什均衡”获得年诺贝尔经济学奖，却因精神分裂症而受困终生。与约翰·纳什的遭遇类似，全球将近1%的人受精神分裂症困扰。精神分裂症发病人群的年龄集中在十六到三十岁。精神分裂症病因复杂，从宏观层面上讲，遗传和环境对该病有一定影响；从微观层面上讲，中枢神经系统内神经递质的失调或受体功能不正常也会导致疾病发生。现有的抗精神分裂症药物主要对中枢神经系统内的多巴胺能、血清素能以及谷氨酸能系统进行调节。多巴胺D2受体和血清素2A受体是当前的抗精神分裂症药物的主要靶点。
精神分裂症症状大致划分为三类：阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲，主要表现有幻觉、妄想、思维障碍、反复离奇的行为动作等，也是精神分裂症致残的主因。阴性症状主要表现包括情感冷漠、社交疏离、动机与快感丧失、消极厌世等抑郁样特征。认知功能障碍包括注意力、记忆力、抽象思维、学习能力等下降。
以药物研发的历史脉络和药理学特性划分，当前的抗精神分裂症（抗精神病）药物可以分为三代（表1）。第一代以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表，是多巴胺D2受体的强效拮抗剂。第一代抗精神分裂症药物也被称为典型抗精神病药物。氟哌啶醇于年上市，能有效抑制精神分裂症阳性症状，但由于负责运动调节的黑质-纹状体多巴胺环路也受到强力抑制，长期服用氟哌啶醇会诱发类似帕金森病的锥体外系反应。第二代抗精神分裂症药物以氯氮平为代表，于年上市，这类药物是多巴胺D2受体和血清素2A受体的双重拮抗剂。由于抑制血清素2A受体可以间接促进多巴胺神经元释放多巴胺，因此第二代药物诱发的锥体外系反应副作用明显降低。与此同时，以氯氮平为代表的第二代药物仍会诱发如粒细胞减少、体重增加、血糖增高等副作用。第三代抗精神分裂症药物包括阿立哌唑、布瑞哌唑和卡利拉嗪三种，是多巴胺D2受体的部分激动剂。作为多巴胺的“稳定剂”，第三代药物稳定大脑多巴胺环路活性在适中范围，大大降低了锥体外系反应等副作用。相较于前两代药物，第三代药物安全性明显提升。第三代药物阿立哌唑自上市以来年销售额逐步攀升，年全球销售额峰值高达84.22亿美元。第二代与第三代也合称为非典型抗精神分裂症药物。
当前临床使用的抗精神分裂症药物都能缓解阳性症状，然而绝大部分抗精神分裂症药物在改善阴性症状和认知功能方面药效有限或无效。目前还没有哪款抗精神分裂症药物能做到单药多效，同时改善精神分裂症三方面症状。
表1.市售抗精神分裂症药物分类及与其药理学特征概括
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组长期致力于以结构为导向的药物设计研究，之前的工作阐释了第一代抗精神分裂症药物氟哌啶醇和第二代药物利培酮靶向多巴胺D2受体的药物作用机制及其诱导产生锥体外系综合症的结构基础，获得了宝贵的药物-靶点互作的结构信息。
年12月9日，汪胜课题组、上海科技大学iHuman研究所程建*研究组、脑科学与智能技术卓越创新中心刘真研究组合作在NatureNeuroscience上发表封面文章：Structure-baseddesignofanovelthird-generationantipsychoticdrugleadwithpotentialantidepressantproperties。该项工作从解析第三代抗精神分裂症药物阿立哌唑、卡利拉嗪与其重要靶点的复合物结构出发，分析了第三代药物在血清素2A受体（5-HT2AR）和多巴胺D2受体（DRD2）内的独特结合模式。以此结构为基础，汪胜研究组与程建*研究组合作通过理性设计合成了新一代先导药物IHCH。
在对脑内重要神经递质受体和离子通道靶点的筛查发现：相较于第三代抗精神分裂症药物阿立哌唑、卡利拉嗪，IHCH脑内作用靶点更特异，仅以较高亲和力靶向多巴胺D2/3受体、血清素1A受体（图1）。IHCH表现出良好的透过血脑屏障的能力、ADME(药物吸收、分布、代谢和外排)及药代动力学特征。进一步研究人员利用药物诱导产生的类精神分裂症小鼠模型中测试IHCH药效：IHCH剂量依赖性降低MK-诱导的小鼠躁狂行为（阳性症状），减少小鼠在强制游泳和悬尾测试中的静止时间（阴性症状）。与此同时，IHCH能逆转亚长期注射MK-造成的认知功能损伤，施用IHCH之后小鼠在新物体识别与莫里斯水迷宫测试中有明显缓解记忆和认知功能障碍的作用。和临床数据吻合，第三代药物阿立哌唑在阴性症状的动物模型中无效。简言之，IHCH在临床前的小鼠模型中表现出抑制躁狂、抗抑郁与改善认知障碍三方面潜能。
一方面，IHCH特异性的作用靶点提供了一次阐释体内受体功能的机会。研究人员分别利用多巴胺D2/3受体与血清素1A受体的选择性拮抗剂进行体内阻断实验，发现血清素1A受体同时负责IHCH的抗抑郁与改善认知效能。另一方面，IHCH不结合血清素2A受体，却仍保留第三代抗精神分裂症药物的药效，暗示拮抗血清素2A受体并非第三代抗精神分裂症药物的药效来源。再者，IHCH靶点更特异意味着因脱靶引起的副作用概率降低。高剂量药物诱发的小鼠僵直行为判断锥体外系反应副作用严重程度，IHCH与第三代药物类似，高剂量给药也不会引起小鼠僵直行为。
总而言之，该工作以结构信息为指导，从已有的药物化学构造出发，理性设计合成了一种新的安全性高，具有多重药效潜能的新一代抗精神分裂症先导药物。
图1.基于药物-靶点复合物结构信息理性设计获得新一代先导药物IHCH。相较于临床在用的两种第三代药物阿立哌唑与卡利拉嗪，IHCH作用靶点更简明特异，仅以较高亲和力靶向多巴胺受体D2、D3与血清素受体1A。阿立哌唑与卡利拉嗪亲和力（Ki）数据来源于NIMH-PDSP（