自身免疫性肝炎,较罕见的肝炎类型,糖皮质 [复制链接]

导语：自身免疫性肝炎(AIH)是一种慢性肝炎，具有免疫和自身免疫特点，通常包括存在循环自身抗体和高浓度的血清球蛋白。此病的原因未明，但目前认为是自身免疫性疾病。一种理论认为，该病是由环境因素诱发遗传易感个体而引起。基因与自身免疫过程之间的确切关系仍有很多不明确之处，但在分子水平上，已知可能涉及抗原、主要组织相容性复合体(MHC)和T细胞受体(TCR)。

01自身免疫性肝炎是一种非常罕见的肝炎类型，其病因还不明确，目前被认为与免疫相关

1、免疫遗传学方面

（1）共同表位假说

在白种人中，似乎在HLAⅡ类分子结合槽(对于抗原识别至关重要)中存在共同的易感性决定簇，而这种决定簇由等位基因DRB1*、DRB3*和DRB1*编码。一项对这些易感性等位基因编码的氨基酸序列的详细分析发现了1个在DR多肽第67-72位的特殊基序(亮氨酸-亮氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺-赖氨酸-精氨酸)，此基序由DRB1*、DRB3*和DRB1*编码。在这一基序中，关键的氨基酸可能是第71位的赖氨酸残基。尽管决定易感性的等位基因不同，但DRB分子中相似的共同表位(67-74位氨基酸)似乎控制着类风湿性关节炎的易感性。

决定簇在日本患者中不同，其AIH中占优势的DR4等位基因是DRB1*。在这类患者中，第13位的精氨酸或组氨酸可能是关键。DRB1*等位基因编码第67-70位的亮氨酸-亮氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺和第72位的精氨酸，而推测中十分关键的第71位却是精氨酸。

（2）非HLA基因座

也有证据提示，编码Ig和TCR的基因座在自身免疫性肝病的遗传易感性中也起到了作用。在两项探寻AIH与位于14号染色体上编码Ig重链恒定区的基因之间相关性的研究中，其中1项发现，AIH与Ig的同种异型Gm(a,x)存在弱相关。Ig基因的效果似乎会与HLA-基因对Gm(a,x)的效果发生相互作用，因为在有HLA-B8的个体中，存在Gm(a,x)可导致发生AIH的相对危险度为39；相比之下，携带B8或DR3但不存在Gm(a,x)的个体发生AIH的相对危险度则为12。然而，后续的家系调查并不支持疾病易感性基因座与Ig基因座之间具有相关性。

一项关于TCR恒定区种系基因的限制性片段长度多态性的研究发现，在AIH患者中，10kb的BglⅡ片段的纯合性增加，这在不携带DR3或DR4的患者中更显著。一项研究在81例日本AIH患者中使用全基因组DNA微卫星方法来探寻发生于HLA基因座外的弱相关性，最终在DR4阳性的患者中发现了26个候选的易感性区域。为了理解AIH中的弱相关性，还需要在大量患者中进行全基因组相关性分析或使用其他先进方法，以确保其统计学有效性。

2、相关自身抗原

在2型AIH中，抗LKM-1的抗体为抗1个CYP2D6(细胞色素PⅡD6)表位的抗体，可能密切参与到发病机制中。例如，在一篇报道中，来自于所有8例2型AIH患者和6例LKM-1抗体阴性的1型AIH患者(共12例)的外周血单个核细胞都在暴露于23个氨基酸的LKM肽和稍短的18个氨基酸LKM肽后发生了增殖；活化的T细胞分泌出大量干扰素-γ。来自有丙型肝炎病毒感染的对照组患者的单个核细胞中应答率则低得多(13%)。随访发现，这些LKM特异的T细胞应答会在开始免疫抑制治疗后减弱。对CYP2D6的多克隆性T细胞应答似乎也参与了2型AIH的发病。对肝脏浸润淋巴细胞的TCR链可变区库的克隆分析发现了CDR3区(V3)的寡克隆。

02AIH具有明显的异质性和波动性，其临床表现多种多样

1、临床表现多种样

AIH具有明显的异质性和波动性，这使其临床表现多种多样。该病临床表现情况从无症状患者、症状明显且有时明显乏力的患者，甚至急性肝衰竭都有可能发生。此外，在出现临床症状前后还可能长期处于亚临床疾病状态。体征也是多种多样，从正常体格检查到存在肝肿大、脾肿大、慢性肝病的特征和黄疸等。

2、常见伴发疾病

AIH常见的伴发疾病包括：溶血性贫血、免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia,ITP)、1型糖尿病、甲状腺炎、乳糜泻及溃疡性结肠炎(更常伴有原发性硬化性胆管炎)。在这两种疾病中，肝病可能早于溃疡性结肠炎出现。此外，2型AIH患儿可发生自身免疫性多发内分泌腺病综合征。

3、并发症

AIH的并发症与其他任何类型的进展期肝脏疾病的并发症一样，且通常发生于未治疗或对治疗无反应的患者中。原发性肝细胞癌被认为是慢性肝炎-肝硬化疾病进展的自然结果。就此说法而言，AIH也不例外，尽管进展至肝癌的可能性要比慢性病毒性肝炎患者少得多。

有时，AIH合并肝细胞癌的患者可能同时合并丙型肝炎，使得肝细胞癌与AIH间的关系不明确。此外，硫唑嘌呤及其他免疫抑制剂可能在某些恶性肿瘤的发病中起一定作用。一项报告发现，长期接受免疫抑制治疗的AIH患者发生非黑色素瘤皮肤癌的风险增加。

03自身免疫性肝炎如何治疗呢？多数患者以糖皮质激素单药开始治疗

1、单用糖皮质激素

多数患者以糖皮质激素单药开始治疗(泼尼松或泼尼松龙60mg/d，之后逐渐减至维持剂量）。对于轻症患者(例如转氨酶正常上限10倍的无症状者)，也可采用较低剂量泼尼松单药治疗(20mg/d)。对于糖皮质激素副作用风险增加的中至重度病情患者，例如存在脆性糖尿病、骨质疏松、情绪不稳、精神病史或高血压控制不良者，初始治疗采用较低剂量泼尼松(30mg/d)联合硫唑嘌呤(50mg/d)。

2、糖皮质激素+硫唑嘌呤联合治疗

AASLD推荐的初始治疗为糖皮质激素单药治疗或糖皮质激素+硫唑嘌呤联合治疗，而BSG和欧洲肝脏研究协会推荐的初始治疗为糖皮质激素+硫唑嘌呤联合治疗，而非糖皮质激素单药治疗。如果糖皮质激素副作用风险较高，可用较低剂量的泼尼松联合治疗。这些患者也可用布地奈德来代替泼尼松，但尚无长期数据表明布地奈德的安全性和疗效。

硫唑嘌呤是巯嘌呤的前体药物，两者均可在缺乏硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)活性的患者中引起再生障碍性贫血，这是因为缺乏TPMT活性时会优先生成硫鸟嘌呤而造成再生障碍性贫血。若要使用硫唑嘌呤，开始治疗前应实施TPMT表型分型。后续治疗将取决于初始治疗效果(缓解、不完全缓解、治疗失败、药物不耐受)，以及停药后是否复发。有些患者可以完全停止治疗，有些则需要维持治疗。

结语：自身免疫性肝炎的病因还未明确，但目前认为是自身免疫性疾病大多数证据也支持T细胞功能的改变在AIH发病机制中起到了核心作用，不过B细胞功能的异常也可能很重要。这种免疫耐受性的丢失，提示自身反应性T细胞的正常抑制消失，这将导致持续的炎症和坏死。