突触突触外多巴胺受体的生理学和药理学反 [复制链接]

引言

多巴胺受体激动剂及其拮抗剂可用于治疗多巴胺系统功能减退（例如帕金森病）和功能亢进（例如精神病）。但在临床治疗过程中，由于药物可能诱发多巴胺系统中某些部位产生过度反应继发导致功能亢进和减退的风险，无论激动剂抑或拮抗剂，临床上均难以实现足量给药。

具有适当内在活性的部分激动剂可避免上述风险。我们的研究团队开发了一种多巴胺D2/D3受体部分激动剂，即(-)-3PPP，它疗效稳定，不仅能够为精神分裂症患者提供抗精神病作用（TammingaandCarlsson），也可有效缓解帕金森病患者的症状（Pirtoseketal.,,Metmanetal.,）。

虽然在药物治疗一周后抗精神病效果较为明显，然而相应疗效仅能维持短短数周。据我们推测，疗效减退是由于该化合物的内在活性过高，致使多巴胺自身受体的敏感性下降。

典型和非典型多巴胺受体部分激动剂

我们实验室已开发了(-)-OSU，它或许是最具代表性的一种非典型多巴胺受体部分激动剂。相对于典型部分激动剂（仅作用于与生理递质多巴胺相同的结合位点，即所谓的正性结合位点），(-)-OSU则作用于两个不同的位点，至少与人多巴胺D2受体的长剪接变体有关：该化合物在变构位点对受体发挥兴奋作用，而在正性结合位点发挥竞争性拮抗作用（Lahtietal.,,Rungetal.,）。

多巴胺受体的这种双重作用致使其具有与典型多巴胺受体部分激动剂相似的特征，即在多巴胺功能亢进的状态下发挥拮抗剂功效，反之在多巴胺功能减退时发挥激动剂作用。

然而，二者在某些方面仍存在明显差异。例如，在体外实验中，典型多巴胺部分激动剂（仅与相同位点—正性结合位点—结合）对受体产生拮抗还是激动作用取决于基线水平，但在这两种情况下，浓度-效应曲线均为单相。

相比之下，(-)-OSU的浓度-效应曲线呈双相，即在低浓度时发挥激动作用，而在高浓度时呈现拮抗作用，表明(-)-OSU有两个结合位点，分别为亲和力高的激动性变构位点和亲和力较低的拮抗性正性结合位点。

迄今，人们仅在多巴胺D2受体的长剪接变体上检测到变构结合，而在短剪接变体上无此发现，这意味着(-)-OSU对于短剪接变体可能仅发挥单纯拮抗作用。

突触与突触外多巴胺传递

当我们在试图阐明多巴胺受体激动剂/拮抗剂产生不同特性的根本机制时，主要