路易体痴呆
路易体痴呆（DLB）是一种神经系统变性疾病，临床主要表现波动性认知障碍、帕金森综合征和以幻觉为突出表现的精神症状。20世纪80年代前，路易体痴呆的病例报道并不多,直到后来细免夜组化的诞使之检出率大度提高。有学者认为DLB发病仅次于AD，在神经变性所致的痴呆中居第二位。
一项基于人群资料的系统性结果显示,在65岁以上老年人中DLB的患病率为0-5%,占所有痴呆的0-30.5%。
病因DLB的病因和发病机制未明,多为散发,虽然偶有家族性发病,但是并没有明确的遗传倾向,病理提示Lewy体中的物质为α--突触核蛋自)和泛素等，这些异常蛋白的沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。a--突触核蛋白基因突变a-突触核蛋白是一种由个氨基酸组或的前突触蛋白，以新皮质、海马、嗅球、纹状体和丘脑含量较高。基因在4号色体上，正常情况下α--突触核蛋自二级结构为a螺。研究证明α--突触核蛋自基因突变可导致蛋白折叠错灵和排列混乱。纤维状呈凝团状态的a-突触核蛋白积聚物,与其他蛋白质一起形或了某种包涵物,即通常所说lewy体。ɑ--突触核蛋白基因有4个外显子如位的鸟嘌呤变或了腺嘌呤，,即导致氨基酸序列53位的丙氨酸被苏氨酸替代，破坏了蛋白的a螺旋,而易于形或β片层结构，后者参与了蛋白质的自身聚集并形或淀粉样结构。Feany等采用转基因方法在果蝇表达野生型和突变型a-突触核蛋白,可观察到发育至或年后,表达突变型基因的果蝇表达野生型和突变型ɑ--突触核蛋白，出现运动功能障碍脑干多巴胺能神经元丢失,神经元内出现1ewy体等。Parkin基因突变泛素一蛋自水解系统存在于真核细胞的内质网和细胞质内,主要包括泛素和蛋白水解酶两种物质,它们能高效、高选择性地降解细胞内受损伤的蛋白,避免异常蛋白的沉积,因此发挥重要的蛋白质质量控制作用。在此过程中,受损蛋白必须要和泛素结合才能被蛋白水解酶识别,该过程称为泛素化。泛素化需要多种酶的参与,其中有一种酶称为底物识别蛋白(Parkin蛋白或E3酶)该酶由Parkin基因编码,如果Parkin基因突变导致底物识别蛋白功能损害或丧失,则上述变异的a--突触核蛋白不能被泛素化降解而在细胞内聚集,最终引起细胞死亡。二、病理年德国病理学家Lewy首先发现路易体,这是一种见于神经元内圆形嗜酸性HE染色的包涵体,它们弥漫分布于大脑皮质,并深人边缘系统(海马和杏仁核等)，黑质或脑干其他核团。20世纪80年代通过细胞免疫染色方法发现Lewy体内含有泛素蛋白,以后又用抗a-突触核白抗体进行免疫标记,使诊断率进一步提高。
Lewy体并不为DLB所特有,帕金森病等神经退行性疾病也可出现;另外DLB神经元中或脑内可能还有以下非特异性变化:神经炎性斑、神经原纤维缠结、局部神经元丢失、微空泡变、突触消失、神经递质枯竭等,这些变化在帕金森病和AD也可见到,但分布和严重程度不一,因此可以鉴别。
三、临床表现
DLB发病年龄在50-85岁之间,临床表现可归结为3个核心症状:波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征。
波动性认知障碍认知功能损害常表现为执行功能和视空间功能障碍，而近事记忆功能早期受损较轻。视空间功障碍常表现得比较突出,患者很可能在一个熟悉的环境中迷路,比如在吃饭的间隙去洗手间出来后可能无法找到回自己餐桌的路。相对于AD浙进性恶化的病程,DLB的临床表现具有波动性。患者常出现突发而又短暂的障碍,可持续几分钟,几小时或几天,之后又戏剧般地恢复。比如一个患者在和别人正常对话突然沉默不语,两眼发直,几小时后突然好转。患者本人对此可有特征性的主观描述“忽然什么都不知道了,如同坠入云里雾里”在此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力注意力和判断能力都有下降。
视幻觉5o%-80%的患者在疾病早期就有视幻觉。视幻觉的内容活灵活现,但不一定是痛苦恐怖的印象,有时甚至是愉快的幻觉,以至患者乐意接受。早期患者可以分辨出幻觉和实物,比较常见的描述包括在屋子内走动的侏儒和宠物等。视幻觉常在夜间出现。听幻觉、嘎幻觉也可存在,出现听幻觉时患者可能拿着未连线的电话筒畅聊或者拿着亲友的照片窃窃私语。后期患者无法辨别幻觉,对于旁人否定会表现得很激惹。帕金森综合征主要包括运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤。与经典的帕金森病相比,DLB的静止性震颤常常不太明显。其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等。快速动眼期睡眠行为障碍被认为是DLB最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓。自主神经功能紊乱常见的有体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干、口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致。性格改变常见的有攻击性增强、抑郁等。
四、辅助检查
1.实验室检查DLB没有特异性的实验室检查方法,因此检查的目的是鉴别诊断。需要进行的检查有:血常规、甲状腺功能、维生素B1浓度、梅*抗体、莱姆病抗体、HⅣ抗体检查等。
2.影像学检查MRI和CT没有典型的表现，SPECT和PET发现DLB患者枕叶皮质代谢率下降,纹状体多巴胺能活性降低,有一定鉴别意义。
3.神经心理学检查认知功能障碍主要表现在视空间功能障碍,比如让患者画钟面,虽然钟面上的数字、时针、分针和秒针一应俱全,但是相互间关系完全是混乱的数字可能集中在一侧钟面,而时针分针长短不或比例。又比如画一幢立体的小屋,虽然各个部件齐全,但是空问关系错，误患者完全不顾及透视关系。
五、诊断年MCKeith等对DLB诊断标准进行了修订,具体如下1、诊断DLB必须具备的症状
(1)进行性认知功能下降，以致明显地影响社会和职业功能。
（2）认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明显。
（3）疾病早期可以没有记忆损害,但随着病程发展,记忆障碍越来越明显。
三个核心症状如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能的DLB,如只具备一个，则诊断为可能的DLB。(1)波动性认知功能障碍,患者的注意和警觉性变化明显；（2）反复发作的详细或形的视幻觉;
（3）自发的帕金森综合征症状
3、提示性症状具备一个或一个以上的核心症状，同时还具备一个或一个以上的提示性症状，则诊断为很可能的DLB。无核心症状，但具一个或一个以上的提示性症状可论断为可能的DLB。
(1)REM期睡眠障碍
(2)对抗精神病类药物过度敏感
(3)SPECT或PET提示基底核多巴胺能活性降低。
4.支持证据(DLB患者经常出现,但是不具有诊断特异性的症状)
(1)反复趺倒、暴厥或短暂意识丧失;
(2)自主神经功能紊乱如直立性低血压、尿失禁)
(3)其他感官的幻觉、错觉;
(4)系统性妄想;
(5)抑郁
(6)CT或MRI提示颞叶结构完好。
(7)SPECTPET提示枕叶皮质的代谢率降低;
(8)间碘苄闪烁扫描提示心肌摄取率降低
（9）脑电图提示慢波,颞叶出现短阵尖波
5、不支持DLB诊断的条件
（1）脑卒中局灶性神经系统体征或神经影像学证据;
(2)检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病
(3)痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状
6、对症状发生顺序的要求对于路易体痴呆,痴呆症状一般早于或与帕金森综合征同时现。对于明确的帕金森病者合并的痴呆,应诊断为帕金森病痴呆。如果需要区别帕金森病痴呆和DLB，则应参照1年原则，即帕金森症状出现后1年内发生痴呆,可转DLB,而1年后出现的痴呆应诊断为PDD。
治疗目前尚无特异性治疗方法,用药主要是对症治疗。对于改善认知目前疗效比较背定的是胆碱酯酶抑制剂,可作为首选药物,多奈哌齐对改视幻觉有一定作用，利斯的明对改善淡漠、焦虑、幻觉和错觉有效。同时,胆碱酯酶排制剂对改善运动障碍也有一定的效果。美金刚对于临床整体情况和行为障碍有轻度缓解作用。当胆或酯酶抑制剂对精神状无效时,可谨镇选用新型非典型抗精神病药物如奥氮平、氯氮平、喹硫平，这些药物相对安。,经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD，但禁用于DLB。这类药物会加重运动障碍,导致全身肌张力增高,重者可出现抗精神药物恶性综合征而危及生命。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。左旋多巴可加重视幻觉,对于改善DLB患者的帕金森症状疗效并不显著,故应当慎用。当动障碍影响日常生活能力时,可酌情从最小剂量、缓慢增量给药。本病预后不佳。寿命预期为5-7年,较AD短。患者最终死因常为营养不良、肺部感染、摔伤、压疮等。