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Charcot-Marie-Tooth（CMT）又名神经性腓骨肌萎缩症，是最常见的外周神经系统遗传性疾病，约占全部遗传性神经疾病的90%，其发病率约为1/。目前全球患病总人数约为万，事实上由于有些患者的症状相对轻微，不会危及生命，因此实际患病人数远远超过这一数值。CMT主要表征是由运动神经元退行性病变导致病人运动功能的丧失，目前已经发现90多个基因的突变与该疾病有关。多个氨酰tRNA合成酶（包括GlyRS、TyrRS、HisRS、AlaRS、TrpRS和MetRS等）的基因突变可以导致这一疾病的发生，具体的发病机制还不是很清楚。
年9月9日，PNAS杂志上发表了Scripps研究所Xiang-leiYang课题组与PaulSchimmel课题组的合作研究论文，题为CMTdiseaseseveritycorrelateswithmutation-inducedopenconformationofhistidyl-tRNAsynthetase,notaminoacylationloss,inpatientcells。该项研究发现了CMT突变不影响tRNA氨酰化水平而改变氨酰tRNA合成酶的构象，构象的改变和致病相关联。
该论文首次从病人样品出发，尤其是表型最严重的患者PH（由HisRS蛋白中第位的脯氨酸突变为组氨酸导致的CMT2W疾病），发现其蛋白的表达水平与稳定性和家庭健康成员相比并没有变化，进一步用不同的活性检测方法鉴定了患者体内tRNA氨酰化水平也没有受到影响，这一结果表明失去氨酰化活性并不是HisRS突变体导致CMT疾病发生的原因（图1）。
图1.携带PH突变的CMT2W患者没有tRNA氨酰化缺陷为了进一步探讨导致这一疾病发生的分子机制，作者采用了小角散射（SAXS）、动态生物传感器技术（switchSENSE）以及氢氘交换质谱分析（HDX-MS）等方法，发现几乎所有的HisRS-CMT突变体都会引起HisRS结构上构象的改变，且这种构象的改变程度与突变体引起疾病的严重程度密切相关（图2）。
图2.HisRSCMT基因突变引起的构象变化示意图
这些研究表明HisRS突变导致的CMT2W疾病不是其氨酰化功能的丧失造成的（lossoffunction），而是由基因突变引起了的HisRS蛋白构象的改变，且其构象的开放程度与疾病的严重程度成正相关（gainoffunction）。下一步研究工作将继续验证是否这些突变使突变蛋白获得了结合新底物的能力。总结来说，这一工作将CMT2W表型与HisRS蛋白的构象变化联系起来，为将来其分子机制的阐明打开了一扇窗，也为其它氨酰tRNA合成酶基因突变导致的CMT疾病的研究提供了新思路。
孙力涛博士作为共同第一作者参与了这项工作，孙博士目前为中山大学公共卫生学院（深圳）教授、博士生导师，从事蛋白质翻译、翻译后修饰及相关疾病的分子机制研究，以及与氨酰tRNA合成酶相关的病*感染与免疫调控的研究。在Nature、Nat.Struct.Mol.Biol.、J.Am.Chem.Soc、Proc.Natl.Acad.Sci.USA和Nat.Commun.等期刊发表论文十多篇。FprimeAssociateFaculty成员，主要是对药物研发领域，包括小分子化合物、多肽、抗体、siRNA和疫苗等作出评价。热烈欢迎有志青年加入这个年轻、自由、富有创造力和团队合作精神的团队，具体情况参考：